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新品上架丨B6-Igl KO小鼠：B细胞发育和抗体多样性研究模型

免疫球蛋白（Ig）是一类具有抗体活性或结构类似抗体的球蛋白，分为分泌型和膜结合型两种形式。膜结合型免疫球蛋白（mIg）作为B细胞受体（BCR）复合物一部分存在于B细胞表面，主要用于识别抗原，并与B细胞的活化和分化密切相关。分泌型免疫球蛋白（sIg），又称抗体（Ab），主要存在于血清和体液中，由B细胞分化为浆细胞后产生，能够与特异性抗原结合并介导免疫效应。Ig的结构由两条相同的轻链和两条相同的重链构成[1-2]。哺乳动物体内包含κ链和λ链两种轻链类型，但单个B细胞只能表达其中一种。本期新推出的B6-Igl KO小鼠是一种敲除了λ轻链，专一性表达κ轻链免疫球蛋白的模型。

 

B6-Igl KO小鼠：B细胞发育和抗体多样性研究模型

图1 免疫球蛋白（Ig）分子的结构示意图及种类[2]

 

免疫球蛋白基因座重排与抗体多样性

免疫球蛋白（Ig）由两条相同的轻链（L）和两条相同的重链（H）构成，通过链间二硫键和非共价键，以及铰链区形成一个经典的Y形结构[3-4]。每条重链和轻链都包含一个可变区和一个恒定区，可变区负责识别和结合特定的抗原。抗体多样性主要源于这些可变区的序列差异，使得B细胞能够识别无数种不同的抗原。哺乳动物的免疫球蛋白（Ig）包含κ和λ两种轻链，虽然它们在功能上无显著差异，但单个B细胞只能表达其中一种轻链。在不同物种中，κ链和λ链的比例有所不同。人体中，κ链和λ链的比例约为2∶1，而小鼠中这一比例约为20∶1，大多数小鼠B细胞表达κ轻链[5]。编码抗体的基因片段（Ig基因座）主要由可变区（V）和恒定区（C）组成。高度可变的可变区包含可变区（V）基因、多样性（D）基因和交联区（J）基因，这些基因通过DNA的随机重排相互连接，并与相对保守的恒定区（C）连接，以编码不同类型的抗体[6]。

 

B6-Igl KO小鼠：B细胞发育和抗体多样性研究模型

图2 免疫球蛋白（Ig）重链和轻链基因座重排产生不同抗原特异性的抗体和BCR[7]

 

λ轻链与B细胞发育及疾病关联

B细胞在发育过程中通过基因重排生成功能性B细胞受体（BCR）。B细胞优先重排κ轻链基因，而λ轻链（Igλ）主要作为κ轻链（Igκ）的替代，确保即使Igκ重排失败，B细胞仍能产生功能性抗体，这对维持抗体库的多样性和功能性至关重要[8-10]。Igλ作为BCR的一部分，能够结合特定抗原，促进B细胞激活及其分化为浆细胞和记忆B细胞。Igλ的异常重排或功能失调可能导致自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎，同时也与多发性骨髓瘤、轻链淀粉样变性（AL淀粉样变性）等B细胞恶性肿瘤相关[11-13]。此外，Igλ链的缺失或异常与低丙种球蛋白血症、普通变异型免疫缺陷病（CVID）以及原发性免疫缺陷病（PIDD）等疾病相关，表现为免疫球蛋白水平低下和感染易感性增加[14-16]。

 

B6-Igl KO小鼠：B细胞发育和抗体多样性研究模型

图3 B细胞发育过程中免疫球蛋白（Ig）重排的过程[10]

 

λ轻链和κ轻链基因座均不存在D基因，仅包含V、J和C三种基因片段。赛业生物通过基因编辑技术，将小鼠λ轻链基因座（Igl）中编码V、J和C区域的基因序列全部敲除，构建了B6-Igl KO小鼠（产品编号：C001550），该小鼠不再表达λ轻链，仅存在特异性表达κ轻链的B细胞。以下是该模型的具体信息。

 

B6-Igl KO小鼠：B细胞发育和抗体多样性研究模型

图4 B6-Igl KO小鼠基因敲除策略示意图

 

免疫球蛋白λ轻链（Igλ）和κ轻链（Igκ）的表达

检测结果显示，野生型小鼠B细胞主要表达κ轻链（Igκ），少量B细胞表达λ轻链（Igλ）。而B6-Igl KO小鼠由于λ轻链（Igl）基因座的敲除，不再表达λ轻链，仅存在特异性表达κ轻链（Igκ）的B细胞。

 

B6-Igl KO小鼠：B细胞发育和抗体多样性研究模型

图5 野生型和B6-Igl KO小鼠脾脏和骨髓中表达免疫球蛋白λ轻链（Igλ）或κ轻链（Igκ）的B细胞比例

 

总  结

由于λ轻链基因座（Igl）的敲除，B6-Igl KO小鼠（产品编号：C001550）体内B细胞仅表达κ轻链免疫球蛋白。因此，B6-Igl KO小鼠可用于研究B细胞发育和功能过程中λ轻链的作用，制备仅含κ轻链的小鼠抗体，分析λ轻链在特定免疫反应或自身免疫性疾病中的机制。此模型还可用于探索抗体多样性、免疫系统调节机制及潜在治疗方法。同时，可与人源化的轻链小鼠模型配种，构建表达特定轻链的人源抗体鼠，用于制备全人源共轻链抗体，或在小鼠抗体序列缺失情况下插入其他类型或物种的抗体序列进行体内研究。

 

赛业生物在免疫和人源抗体研发领域开发了多种遗传疾病模型、诱导型疾病模型、靶点人源化模型和全人源抗体鼠模型，可为研究人员开发针对不同疾病的靶向药物和相关抗体药物提供有力的工具。

 

靶点人源化模型推荐

产品编号 产品名称 品系背景 应用方向
C001272 hF11 C57BL/6NCya 凝血因子XI缺乏症、血友病C（罗森塔尔综合征）
C001419 B6-hCD47 C57BL/6JCya 靶向CD47抑制剂/抗体药物研发筛选；靶向CD47抑制剂/抗体药效和安全性评价；肿瘤免疫疗法评估及肿瘤免疫逃逸机制研究。
C001420 B6-hPDL1-V C57BL/6NCya PD-L1靶向药物开发和筛选；PD-L1靶向药物药效及安全性评价；肿瘤免疫疗法评估；免疫系统和肿瘤免疫逃逸机制研究。
C001413 hCTLA4 C57BL/6NCya 靶向CTLA4抑制剂/抗体药物研发筛选；靶向CTLA4抑制剂/抗体药效和安全性评价；肿瘤免疫疗法评估及免疫系统机制研究；自身免疫疾病研究。
C001401 B6-hIGHG1 C57BL/6NCya 免疫球蛋白的机制和通路研究；IgG抗体药物开发和筛选研究；肿瘤的增殖、迁移和化疗抗性研究；慢性淋巴细胞白血病和淀粉样变性等疾病研究。
C001400 B6J-hANGPTL3 C57BL/6JCya 动脉粥样硬化和高脂血症等代谢性疾病研究；血管生成和内皮细胞粘附研究；ANGPTL3靶向药物研发筛选。
C001521 B6-hLPA(CKI) C57BL/6NCya 动脉粥样硬化，高血脂，血栓性心血管疾病
C001522 B6-hLPA(CKI)/Alb-cre C57BL/6NCya 动脉粥样硬化，高血脂，血栓性心血管疾病
C001542 H11-Alb-hLPA C57BL/6NCya Lp(a)心血管疾病，动脉粥样硬化，高血脂，血栓性心血管疾病
C001421 B6-hGLP-1R C57BL/6NCya 肥胖和Ⅱ型糖尿病致病机制及药物研发筛选；其它代谢性疾病如心血管和心肌疾病研究 ；神经系统疾病神经保护作用研究
C001492 B6-hALB (HSA) C57BL/6NCya ALB靶向药物的开发和评价；白蛋白载体药物的设计和评价；ALB相关代谢疾病的研究
C001497 B6-hCALCRL C57BL/6JCya 偏头痛治疗药物开发、药效及安全性评价；血管生物学和血压调节研究；细胞增殖和细胞凋亡研究；肿瘤生长抑制和炎症研究；造血干/祖细胞生成分化研究
C001523 B6-hCALCA C57BL/6JCya 偏头痛治疗药物开发、药效及安全性评价；血管生物学和血压调节研究；细胞增殖和细胞凋亡研究；肿瘤生长抑制和炎症研究；造血干/祖细胞生成分化研究
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C001520 B6-hGDF15 C57BL/6JCya 心脏病、糖尿病、厌食症、结直肠癌、前列腺癌等
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C001326 BALB/c-hCD3 BALB/cAnCya 免疫系统、T细胞激活和抗原识别、自身免疫性疾病免疫抑制疗法、CD3靶向药物开发及评价等研究
CR004 SD-Rosa-hAGT大鼠 Sprague-Dawley 高血压等
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I001139 H11-hB2M&HLA-A11 C57BL/6NCya 人类病毒性传染病、新型病毒疫苗开发和测试、药物和疫苗安全性和免疫原性测试、肿瘤学和自身免疫性疾病、人类免疫细胞与病原体相作机制、同种异体肿瘤移植

 

参考文献：

[1]PEDIAA. (2024, September 5). What is the Difference Between B Cell Receptor and Antibody.

https://pediaa.com/what-is-the-difference-between-b-cell-receptor-and-antibody/

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[3]Wilson IA, Stanfield RL. 50 Years of structural immunology. J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100745.

[4]Schroeder HW Jr, Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb;125(2 Suppl 2):S41-52.

[5]Larijani M, Chen S, Cunningham LA, Volpe JM, Cowell LG, Lewis SM, Wu GE. The recombination difference between mouse kappa and lambda segments is mediated by a pair-wise regulation mechanism. Mol Immunol. 2006 Mar;43(7):870-81.

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[7]Mikocziova I, Greiff V, Sollid LM. Immunoglobulin germline gene variation and its impact on human disease. Genes Immun. 2021 Aug;22(4):205-217.

[8]Pieper K, Grimbacher B, Eibel H. B-cell biology and development. J Allergy Clin Immunol. 2013 Apr;131(4):959-71.

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[11]Sternke-Hoffmann R, Pauly T, Norrild RK, Hansen J, Tucholski F, Høie MH, Marcatili P, Dupré M, Duchateau M, Rey M, Malosse C, Metzger S, Boquoi A, Platten F, Egelhaaf SU, Chamot-Rooke J, Fenk R, Nagel-Steger L, Haas R, Buell AK. Widespread amyloidogenicity potential of multiple myeloma patient-derived immunoglobulin light chains. BMC Biol. 2023 Feb 3;21(1):21.

[12]Attaelmannan M, Levinson SS. Understanding and identifying monoclonal gammopathies. Clin Chem. 2000 Aug;46(8 Pt 2):1230-8.

[13] Cleveland Clinic. (2024, September 5). Hypogammaglobulinemia.

https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/25195-hypogammaglobulinemia

[14] Barandun S, Morell A, Skvaril F, Oberdorfer A. Deficiency of kappa- or lambda-type immunoglobulins. Blood. 1976 Jan;47(1):79-89.

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[16] Stiehm's Immune Deficiencies (Second Edition). (2024, September 5). Immunoglobulin Lambda Chain.

https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/immunoglobulin-lambda-chain

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