什么是视网膜色素变性?热门基因治疗靶点和动物模型

RP发病率约为1：4000，RP有多种遗传方式：常染色体显性遗传（15%-25%）、常染色体隐性遗传（5%-20%）和X染色体连锁遗传（5%-15%），此外还有40%-50%的未知遗传方式和少数线粒体遗传RP。目前已鉴定出的相关致病基因靶点就有近百个，其中，常见的有RHO、PDE6B、MERTK、RLBP1和RPGR等。

1. 视紫红质(rhodopsin, RHO)：编码视紫红质；视紫红质是视杆细胞的视色素，通过改变环磷酸鸟苷的浓度，从而调控细胞的膜电位，产生电信号，并通过视神经传递到视皮层形成视觉。RHO基因突变型RP占常染色体显性遗传RP的20%-30%，占总RP的5%-10%。

2. 磷酸二酯酶β亚基（Phosphodiesterase 6B, PDE6B）：编码环鸟苷酸环鸟苷酸β亚基，是视杆细胞视杆细胞光信号转导激活关键酶。该蛋白也能调控环磷酸鸟苷的浓度，影响视杆细胞光信号的转导。

3. MER原癌基因酪氨酸激酶(MER proto-oncogene, tyrosine kinase, MERTK)：编码MER原癌基因酪氨酸激酶。该基因突变时，会使RPE细胞吞噬死亡光感受器细胞的能力异常，中断神经上皮的氧及营养供给,导致神经上皮萎缩。

4. 视黄醛结合蛋白1(retinaldehyde binding protein 1, RLBP1)：编码11-顺式视黄醛结合蛋白。该蛋白转运11-顺-视黄醛，是视循环中重要的分子。如RLBP1发生突变，会导致视循环异常，引发感光细胞和RPE细胞退化。

5. 视网膜色素变性GTP酶调节因子（retinitis pigmentosa GTPase regulator, RPGR）：RPGR编码GTP调节蛋白，与纤毛门相关功能有关，可以参与调节蛋白质转运。RPGR突变会引起视杆细胞和视锥细胞退化，最终导致视力丧失。

赛业生物可提供Rpgr的KO/CKO小鼠品系

1.RD小鼠模型

RD小鼠是常染色体隐性遗传RP动物模型，其发病机制是Pde6b基因外显子7的无义突变，导致视杆细胞cGMP（cyclic guanosine monophosphate）磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）亚基功能异常。比较常用的RD小鼠有两种，分别是RD1和RD10。两种模型的视杆细胞均会发生凋亡，引发RP，但RD10相对于RD1的表型显得更缓和些，变性时间稍晚，表型较温和。

RD1小鼠经过OCT检测和HE病理分析，发现视杆细胞光感受器在3周内迅速凋亡且外核层消失。ERG检测也显示RD1小鼠的视觉功能已经完全丧失。赛业生物已鉴定经典模型RD1和RD10小鼠的相关表型，可承接视网膜疾病检测服务。

图1 RD1小鼠模型表型

相比于RD1，RD10的表型显得更缓和些。经过OCT检测和HE病理分析，显示视杆细胞光感受器也会丢失，但进展相对缓慢，6周后外核层才完全消失。ERG检测也显示RD10小鼠的视觉功能在第6周完全丧失。

赛业生物的MNU诱导RP小鼠模型表型

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[2]邓方圆,韩梦雨,邓婷婷,金明.视网膜色素变性基因治疗的相关研究进展[J].国际眼科杂志,2021,21(07):1205-1208.